一文带你搞清什么是 ADC 类药物！
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图 2 ADC 类药物的作用机制（图源：文献 1）
主要核心机制分为六步（见图 3）：
第一步：ADC 类药物经静脉注射进入血液循环；
第二步：ADC 类药物的抗体与肿瘤细胞的表面特异抗原结合；
第三步：ADC 抗原复合物经历受体介导的内吞作用；
第四步：小部分 ADC 与早期内体中的 FcRn（新生的 Fc 受体，主要在内皮细胞内体中表达）受体结合，然后被转运出细胞外（对于正常细胞的误吞是一种缓冲机制）；
第五步：溶酶体与次级内体融合并释放活性细胞毒素；
第六步：细胞毒素干扰关键的细胞机制（如：DNA 或微管组装），导致细胞凋亡。
图 3 ADC 类药物的核心机制（图源：文献 3）
同样也面临着六大挑战：
1. 需要一个稳定的连接头来限制非靶点毒性；
2. 抗体部分与肿瘤抗原必须保持高亲和力；
3. 低效内化和有限的靶抗原阻止了细胞毒素达到其阈值浓度；
4. 与 FcRns 的过度结合会限制细胞毒性药物的释放；
5. ADC 必须有效释放活性形式的细胞毒性药物；
6. 即使在低浓度下，释放药物的效力也必须足以杀死癌细胞。
根据 2022 年 NCCN 和 CSCO 最新指南，ADC 类药物在指南中的推荐级别逐渐增高，比如在 HER-2 阳性复发转移性乳腺癌中，NCCN 指南将 T-DM1 和 T-DXd 作为二线推荐用药，其中 T-DXd 为首选方案。
CSCO 指南提到在曲妥珠单抗治疗失败后，T-DM1 为的 I 级推荐用药，T-DXd 为 II 级推荐用药，针对 TKI 类治疗失败在二级推荐中也提到了抗 HER-2 ADC 药物。
在不可手术、复发或转移的胃癌治疗中，T-DXd 为二线或后续治疗的首选方案（详见图 4 和图 5）。
图 4 NCCN 和 CSCO 乳腺癌指南推荐情况
图 5 NCCN 胃癌指南推荐情况
T-Dxd 在 HER-2 低表达乳腺癌中的现状
在 HER-2 低表达乳腺癌中也发挥了重要的抗肿瘤作用，2022 年 6 月 21 日，NCCN 乳腺癌 2022.V4 版指南更新，建议 T-DXd 用于治疗既往至少接受过一种转移性疾病的化疗，以及 HR 阳性对内分泌治疗无效的 HER-2 低表达 (IHC 1+或 IHC2+/ISH-) 乳腺癌患者（1 类证据）。
2022 年 7 月 5 日，ASCO 乳腺癌指南 (2022) 快速更新，建议 T-DXd 用于治疗既往至少接受过一种转移性疾病的化疗，以及 HR 阳性对内分泌治疗无效的 HER-2 低表达 (IHC 1+ 或 IHC2+/ISH-) 乳腺癌患者 (强烈推荐)。
2022 年 8 月 5 日，FDA 正式批准 T-DXd 用于治疗既往接受过化疗的不可切除或转移性、或完成辅助化疗期间或六个月内出现疾病复发的 HER-2 低表达 (IHC 1+或 IHC2+/ISH-) 乳腺癌成年患者。
小 结
随着研究的不断深入，ADC 类药物可能会给患者带来更多的临床获益，比如上文中提到的 T-Dxd，不仅在乳腺癌和胃癌中展现出良好的抗肿瘤作用，而且在结直肠癌和肺癌中也表现出不错的抗肿瘤效果，在 HER-2 低表达乳腺癌中也发挥很好的抗肿瘤作用。见前文《 HER-2 低表达乳腺癌怎么治？ADC、单抗、双抗、疫苗，如何实现精准治疗》 。
而且在我国的上市申请已受理，并被纳入到 2022 年 CSCO 乳腺癌诊疗指南中曲妥珠单抗治疗失败的 II 级推荐用药；2022 年 4 月 19 日 DS8201 新适应症既往接受过至少一种系统治疗的 HER-2 突变不可切除或转移性 NSCLC 的上市申请已获美国 FDA 受理；希望未来有更多的 ADC 类药物给肿瘤患者的治疗带来临床获益。
审核专家：
专家点评：
抗体偶联药物 (ADC) 被称为「魔法子弹」，是由靶向特异性抗原的单克隆抗体与小分子细胞毒性药物通过连接子链接而成, 兼具传统小分子化疗的强大杀伤效应及抗体药物的肿瘤靶向性。
ADC 由三个主要部分组成：负责选择性识别癌细胞表面抗原的抗体，负责杀死癌细胞的药物有效载荷，以及连接抗体和有效载荷的连接子。本文详细介绍了 ADC 药物的原理和在 HER-2 阳性乳腺癌的应用。
ADC 药物为 HER-2 表达乳腺癌患者带来全方面的获益，HER-2 表达除了传统意义的 HER-2 阳性患者还包括最新研究提示的 HER-2 低表达（即 IHC1+或 IHC2+同时 FISH-），正如本文介绍的，T-DXd 已经完胜 T-DM1 成为 HER-2 阳性乳腺癌二线治疗的首选方案。
T-DXd 在 HER-2 低表达乳腺癌中也获得了令人惊艳的治疗效果。DESTINY-Breast04 研究中，纳入了既往接受过一至二线化疗的 HER-2 低表达 HR+内分泌难治性晚期乳腺癌患者，T-DXd 相较于化疗 PFS 和 OS 获得显著延长（mPFS 为 10.1 和 5.4 个月，mOS 为 23.9 和 17.5 个月）；对于 HER-2 低表达 HR-患者，DESTINY-Breast04 研究亚组分析显示，T-DXd 在 PFS 和 OS 上均有获益（mPFS 为 8.5 和 2.9 个月，mOS 为 18.2 和 8.3 个月），因此，T-DXd 为 HER-2 低表达内分泌难治性晚期乳腺癌患者的推荐治疗方案。
之所以把 HER-2 低表达 HR-患者单独列出来，是因为这部分患者根据分子分型是三阴乳腺癌（TNBC），而 TNBC 能够选择的药物有限，ADC 为这类患者打开了一扇窗，除了 T-DXd，另外一个 ADC 类药物戈沙妥珠单抗（SG）也表现优异：ASCENT 研究提示，在既往二线及以上治疗进展的晚期 TNBC 患者中，SG 对比单药化疗可显著延长 PFS 和 OS。
因此，靶向 TROP-2 的 ADC 药物在晚期 TNBC 后线治疗中可作为推荐方案之一。实际上，TROP-2 在 TNBC 高达 88% 的表达率也为其良好的临床奠定了理论基础，所以未来随着未来对 ADC 药物的深入了解，将会有更多的「魔法子弹」为包括乳腺癌在内的肿瘤患者带来更多的获益。
作者：靳浩槟；审核：朱希山
编辑：景胜杰；题图：站酷海洛 PLUS
投稿：jingshengjie@dxy.cn
参考文献：
[1]Fu Z,Li S,Han S,et al.Antibody drug conjugate: the "biological missile" for targeted cancer therapy.[J].Signal Transduct Target Ther,2022.
[2] 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会，国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会，国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会, 等. 抗体药物偶联物治疗恶性肿瘤临床应用专家共识 (2020 版). 中华肿瘤杂志，2021，43(01):78-91.
[3] Peters C , Brown S . Antibody-drug conjugates as novel anti-cancer chemotherapeutics[J]. Bioscience Reports, 2015, 35(4).
[4] NCCN 乳腺癌指南
[5]CSCO 乳腺癌指南
[6]NCCN 胃癌指南
[7]ASCO 乳腺癌指南返回搜狐，查看更多